Uso dell'Antitrombina III (ATIII) per la preparazione di formulazioni farmaceutiche per uso parenterale per il trattamento dei danni cerebrali secondari all'insulto ischemico o ad altre malattie degenerative del sistema nervoso centrale e periferico

La presente invenzione si riferisce al campo delle formulazioni farmaceutiche in particolare a formulazioni farmaceutiche utili per il trattamento dei danni cerebrali secondari all’insulto ischemico o ad altre malattie del sistema nervoso centrale e periferico. Stato dell’arte La trombina, una serina-proteasi generata dal taglio proteolitico della protrombina, oltre al suo noto ruolo nella cascata della coagulazione, esercita effetti extravascolari mediati da una famiglia di recettori attivati dalle proteasi (PARs). I PARs sono recettori accoppiati a proteina G attivati dal taglio proteolitico della loro estremità NH2-terminale, mediato dalla trombina. Finora sono state descritte quattro isoforme di tali recettori, delle quali PAR1, PAR3 e PAR4 sono attivate dalla trombina, mentre PAR2 è attivato dalla tripsina ed è stato dimostrato che PAR1 è espresso nel cervello sia a livello neuronale che a livello gliale cosi come il precursore del suo ligando endogeno, la protrombina. In particolare, PAR1 è stato ritrovato in quelle regioni cerebrali sensibili al danno ischemico e studi in vitro, su fettine ippocampali, hanno dimostrato che la sua espressione risulta aumentata dopo anossia. Inoltre, l’attivazione di PAR 1 sembra essere responsabile della genesi di molteplici eventi patologici quali per esempio, la morte cellulare in colture ippocampali e in motoneuroni, la retrazione dei neuriti e il potenziamento della tossicità da NMDA. Parallelamente all’attivazione di PAR1 anche i livelli di trombina aumentano nel core ischemico, o perché la barriera ematoencefalica diventa più permeabile a proteine ad alto peso molecolare, permettendo così l’ingresso della protrombina o perchè il cervello stesso può essere una fonte di protrombina. A supporto di questa ultima ipotesi vi è l’osservazione che nel Sistema nervoso centrale (SNC) i livelli di RNAm per la protrombina risultano aumentati sia dopo ischemia cerebrale che dopo danno a carico del midollo spinale Infine, la dimostrazione della presenza del fattore X a livello cerebrale supporta l’ipotesi che la trombina possa essere prodotta direttamente in questa sede. Recenti evidenze hanno dimostrato che l’infusione intracerebrale dell’inibitore della trombina, irudina, effettuata subito dopo l’induzione del danno ischemico mediante occlusione transitoria dell’arteria cerebrale media (tMCAO), e prima dell’inizio della riperfusione, riduce il volume ischemico e migliora i deficit neurologici. Inoltre, è stato anche dimostrato che i livelli di ATIII, una glicoproteina appartenente alla famiglia delle serpine in grado di bloccare la formazione e l’attività della trombina, si riducono in pazienti in cui si è manifestato un episodio di ischemia cerebrale.