MECCANISMI FISIOLOGICI E FISIOPATOLOGICI RESPONSABILI DELL'EREZIONE PENIENA: RUOLODELL'UROTENSINA II

L'erezione peniena è un complesso evento emodinamico neurovascolare regolato da tre distinti sistemi: il sistema nervosa centrale, quello periferico e la muscolatura liscia del corpo cavernoso. I mediatori una volta rilasciati nel corpo cavernoso sono responsabili del controllo dello stato della muscolatura liscia del pene, infatti, è oramai ben noto che l'equilibrio tra fattori contratturanti e rilassanti è alla base dello stato del pene: erezione o flaccidità. In particolare i mediatori che causano rilassamento sono responsabili dell'erezione, mentre i contratturanti, causano il meccanismo opposto e cioè la flaccidità. Una delle più comuni patologie sessuali nell'uomo è la disfunzione erettile (DE). Questa sindrome è classificata in organoca, psicogena o mista (Lue et al., 2000). In ogni caso la DE, indipendentemente dalla eziopatologia è una conseguenza di un alterato equilibrio tra contrazione e rilassamento delle cellule muscolari lisce del corpo cavernoso. Le attuali conoscenze suggeriscono che il principale responsabile del rilassamento delle cellule muscolari lisce è il monossido d'azoto (NO). L'NO stimola la guanilato ciclasi che trasforma il GTP in GMPc che a sua volta attiva una protein chinasi GMPc-dipendente (PKG). L'attivazione della PKG regola l'omeostasi del calico causando una riduzione delle sue concentrazioni intracellulari, effetto che porta al rilassamento della muscolatura liscia presente nel pene. D'altro canto è ben noto che il GMPc è idrolizzato da una classe di enzimi chiamati fosfodiesterasi (PDE) ubiquitari. E' stato inoltre dimostrato che l'isoforma più abbondante nel corpo cavernoso umano è la PDE tipo 5 (PDE-5). La scoperta del sildenafil, inibitore della PDE-5 approvato per la DE organica e psicologica ha contribuito significativamente alla conoscenza della fisiologia dell'erezione peniena (Vitezic et al., 2002). Recentemente l'interesse scientifico è rivolto in gran misura al ruolo dell'urotensina (UII) nel controllo dell'omeostasi vascolare quale agente vasoattivo. L'UII è un peptide ciclico, ligando endogeno del recettore dell'urotensina (UT), formalmente conosciuto come GPR14). L'RNAm del recettore UT è stato identificato nei cardiomiociti, nella muscolatura liscia dell'aorta e nelle cellule endoteliali (Ames et al., 1999; Maguire et al., 2000). Generalmente l'UII causa in vitro contrazione della muscolatura liscia vascolare, anche se attualmente è accettato dalla comunità scientifica che la sua attività vascolare dipende fortemente dal distretto e dalla specie considerati. Infatti, è stato dimostrato che l'UII causa vasodilatazione in arterie di piccolo calibro sia di ratto che umane, coinvolgendo fattori derivanti dall'endotelio (Botrill et al., 2000; Stirrat et al., 2001). Quindi, viste le note attività vascolari dell'UII, intendiamo valutare in coinvolgimento fisiologico dell'UII nell'erezione peniena. In particolare utilizzeremo strisce di corpo cavernoso umano per sviluppare uno studio sia molecolare che funzionale, mentre ci avvarremo di uno studio in vivo per valutare l'effetto dell'UII sia sulla pressione intracavernosa che su quella sistemica, nel ratto. Dunque lo scopo del presente progetto è quello di contribuire alla conoscenza dei meccanismi fisiologici che regolano lo stato di erezione e flaccidità e considerando che sono esigue le classi di farmaci attualmente in uso per la DE (Bivalacqua et al., 2000), riteniamo sia molto importante contribuire allo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento terapeutico della DE, patologia che attualmente affligge il 19-64% degli uomini compresi tra 40-80 anni.