Sviluppo di combinazioni di aminobifosfonati liposomiali ed inibitori dell'istone deacetilasi nel trattamento del carcinoma anaplastico tiroideo.

Il carcinoma anaplastico della tiroide (CAT), caratterizzato da una prognosi infausta e da resistenza alle chemio- e radioterapie convenzionali, costituisce uno dei più aggressivi tumori maligni. Le recenti acquisizioni sull’oncogenesi, sulla perdita della differenziazione cellulare e sull’attività metastatica offrono nuove prospettive terapeutiche. Per incidere in maniera sostanziale sulla crescita dei tumori tiroidei è necessario agire su svariati meccanismi, è verosimile, dunque, che un significativo incremento nella responsività al trattamento di un carcinoma tiroideo avanzato possa essere ottenuto con terapie combinate. Gli aminobifosfonati (ABP) sono stati utilizzati per molti anni nella terapia tradizionale delle patologie ossee, comprese le metastasi ossee da carcinomi tiroidei. Inoltre, l’inclusione di tali sostanze in liposomi le ha potenziato la loro efficacia. E’ stato dimostrato, infatti, che le forme legate ai liposomi hanno una maggiore azione citotossica e sono in grado di prevenire lo sviluppo di metastasi ossee in numerosi modelli animali. Tali evidenze giustificano studi clinici sui bifosfonati in quanto utili sia nella profilassi che nella terapia adiuvante sistemica del carcinoma primario. Il riscontro di alterazioni della istone deacetilasi (HDAC) nel cancro ha portato allo sviluppo di inibitori delle HDAC (HDACi), di cui è stata verificata l’azione antitumorale in neoplasie solide maligne. Dati sperimentali mostrano che gli HDACi sono efficaci nei carcinomi tiroidei avanzati inducendo la differenziazione cellulare, l’arresto della crescita e l’apoptosi della cellule trasformate. La tossicità preferenziale degli HDACi sulle cellule mutate e la loro capacità di favorire sinergicamente l’attività tumorale di molti agenti ha destato ulteriore interesse nei riguardi di questa nuova categoria di farmaci. Scopo di tale progetto è valutare se gli HDACi possano favorire gli effetti degli ABP e, quindi, il possibile utilizzo clinico della terapia combinata con ABP liposomiali e HDACi nel trattamento del CAT. Specificamente verrà studiato il meccanismo che sottende l’attività antitumorale di tali agenti attraverso esperimenti sia in vitro che in vivo. Valuteremo se lo zoledronato liposomiale (LZ) può essere utile nel trattamento del CAT. In primo luogo, verrà testata in vitro la suscettibilità di linee cellulari CAT (ARO, KAT-18) all’azione di LZ. Sarà stimata l’influenza di LZ sulla sopravvivenza e la proliferazione cellulare post- trattamento così come sulla migrazione cellulare e sull’invasione cellulare. Studieremo, inoltre, l’espressione di HDAC in linee cellulari CAT; di poi, verranno valutati sia l’efficacia degli HDACi nel determinare la morte di cellule trasformate che i meccanismi coinvolti in tale fenomeno. Saranno esaminati gli effetti di LZ e HDACi (acido valproico e LBH589) in modelli di tumorogenesi tiroidea. In particolare, usando modelli tumorali murini, sarà valutata l’azione inibitoria di LZ e HDACi sulla crescita cellulare. Verrà, quindi, verificata con uno studio pilota su pazienti affetti da CAT la sicurezza clinica e l’efficacia del trattamento combinato con LZ e HDACi.