Nuove tecniche di imaging nello studio delle alterazioni perfusionali cerebrali e dei processi di degenerazione neuronale in soggetti affetti da sclerosi multipla e da altre patologie neurologiche degenerative. Associazioni tra marcatori radiologici e polimorfismi genetici di predisposizione e decorso delle malattie neurodegenerative

La Sclerosi Multipla (SM) è la più comune malattia del SNC che colpisce giovani adulti e determina grave disabilità neurologica. Sulla base di forti evidenze scientifiche essa è attualmente considerata una malattia auto-immune organo-specifica ma sembra improbabile che sia il risultato di un singolo evento causale. La malattia è caratterizzata da una profonda eterogeneità patologica, clinica e neuroradiologica. E??? probabile che non vi sia una singola causa di malattia ma che essa sia il risultato di una complessa interazione di fattori che agiscono con diversa intensità nei diversi individui e nelle diverse fasi della malattia. Tra i molteplici fattori che potrebbero concorrere, con quello immunitario, a determinare il danno cerebrale, evidenze sperimentali indicano alterazioni ischemiche, alterazioni del deflusso venoso, accumulo di sostanze neurotossiche e pro-infiammatorie. E??? documentata una maggiore frequenza di ictus ischemico nei pazienti con SM e sono state rilevate alterazioni perfusionali sia in fase precoce sia in fase avanzata di malattia. Recentemente è stata avanzata l???ipotesi che alterazioni del deflusso venoso cerebrale, condizione nota come insufficienza venosa cronica cerebrospinale (CCSVI), possano essere causa di SM. Lo studio del ritorno venoso cerebrale è molto difficile per la complessità anatomica e per le variabili fisiologiche che entrano contemporaneamente in gioco. Non esistono attualmente metodiche non invasive oggettive per la diagnosi di CCSVI. I criteri ultrasonografici utilizzati per la diagnosi sono di tipo qualitativo ed operatore-dipendenti con il risultato di una notevole variabilità dei risultati forniti dai vari gruppi di studio. L'obiettivo generale della ricerca è di acquisire nuove conoscenze sulle alterazioni vascolari e della perfusione cerebrale in pazienti con malattie neurodegenerative e sulle tecniche di imaging idonee a studiarle. Tali conoscenze potrebbero fare luce sui meccanismi di neurodegenerazione e sulla patogenesi della SM. Gli obiettivi di questo progetto sono: 1. reclutare pazienti affetti da SM come modello di malattia autoimmune, da Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) come modello di malattia neurodegenerativa e un gruppo di soggetti sani 2. studiare la suscettibilità genetica delle alterazioni vascolari nella SM, e nella SLA. A tale scopo verrà utilizzata una banca DNA dell???Unità di Ricerca del Dipartimento di Neurologia dell???Università Federico II e saranno dosati i livelli sierici di omocisteina, fattori protrombotici, radicali liberi dell'ossigeno e fattori endoteliali (autoimmunitari e proangiogenetici). Sarà studiata l'associazione tra il polimorfismo C677T della metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR), la variabilità allelica in due diversi geni responsabili dei fattori angiogenetici VEGF-A e HIF1A e le alterazioni micro e macro vascolari nella SM e nella SLA. 3. studiare le alterazioni dell'afflusso arterioso e del tempo di transito cerebrale mediante RM di perfusione, lo stato del deflusso venoso cerebrale profondo mediante visualizzazione e analisi del circolo venoso intracranico con sequenza RM dipendente dalla suscettività magnetica (SWI), e misurare i depositi di ferro intracerebrale in sedi specifiche, mediante sequenze RM dedicate. 4. Valutare con metodica ecografica, il distretto macro e micro vascolare cerebrale utilizzando: 1) la misurazione dello spessore intima-media delle pareti delle arterie carotidi 2) lo studio con eco-color Doppler intra ed extracranico del distretto venoso cerebrale 3) La misurazione del tempo di transito cerebrale artero/venoso con ecografia con mezzo di contrasto 5. I risultati delle metodiche di imaging ecografico del distretto intra sia extracranico saranno confrontati con le alterazioni di perfusione cerebrale e dei depositi di ferro studiate con RM e con i marker biochimici e genetici di rischio vascolare. 6. Sarà messo a punto un modello murino d'insufficienza venosa cronica cerebrospinale e confrontato con un modello autoimmunitario della malattia e con un gruppo ???sham???. Gli animali saranno monitorati, sottoposti a tests neurologici e a RM del cervello, ed analizzate le alterazioni patologiche cerebrali. 7. Sarà creato un modello di ritorno venoso cerebrale, applicabile nella pratica clinica, e a strumentazioni non invasive. Il modello permetterà di fotografare le complesse dinamiche del ritorno venoso cerebrale sia da un punto di vista fisiologico sia fisiopatologico e di quantificare i flussi in entrata ed in uscita dal cervello. Attraverso la contemporanea misurazione del microcircolo cerebrale con apparecchiatura Near Infrared Spectroscopy si potrà correlare l'estrazione di ossigeno cerebrale alle misure di inflow e di outflow. 8. Sarà sviluppato un modello parametrico dell'emodinamica del ritorno venoso cerebrale che fornisca i valori dei flussi in ogni sezione del network partendo dalle misure Eco-Doppler di in-flow e out-flow cerebrale. Per la simulazione verrà sviluppato un fantoccio emodinamico.