Studio dei meccanismi autocrini e paracrini di attivazione di Hedgehog in modelli tumorali umani.

La trasduzione del segnale sotto il controllo di Hedgehog (HH) è coinvolta nella patogenesi e nella progressione di diverse neoplasie umane, ma i meccanismi molecolari di attivazione sono noti solo in parte. Alcune evidenze sperimentali hanno proposto modelli di attivazione di tipo paracrino e/o autocrino, regolati in modo differenziale a seconda dell’istotipo neoplastico. Il nostro progetto di ricerca si propone di indagare i meccanismi di attivazione delle vie di trasduzione del segnale controllate da HH in modelli cellulari umani di carcinoma polmonare e pancreatico. Nel carcinoma polmonare valuteremo la potenziale implicazione di HH nella resistenza costitutiva o acquisita agli inibitori dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), già utilizzati nella pratica clinica, studiando quindi i meccanismi di attivazione autocrina. Nel carcinoma pancreatico, la cui progressione appare fortemente condizionata dal microambiente tumorale, ci proponiamo di dimostrare gli effetti dei ligandi HH prodotti dalle cellule tumorali a livello della popolazione stromale ed endoteliale, indagando il segnale paracrino. In entrambi i casi, lo scopo ultimo dello studio è quello di valutare la rilevanza di HH come bersaglio terapeutico, attraverso l’impiego di nuovi farmaci attualmente in fase precoce di sperimentazione clinica. In particolare, analizzeremo l’effetto antitumorale, antiangiogenico ed antimetastatico degli inibitori del recettore Smoothened (Smo).