Progettazione, Sintesi e Valutazione Biologica di Nuovi Ligandi del Recettore Nucleare PPAR gamma con Proprietà Antiproliferative e Pro-apoptotiche

Il progetto di ricerca qui presentato è incentrato su progettazione, sintesi, valutazione biologica e studi computazionali di nuovi agenti antitumorali attivi nei confronti di target importanti nella terapia del cancro. Il progetto di ricerca è focalizzato su differenti target biologici potenzialmente utili nel trattamento clinico dei tumori. Lo sviluppo di nuove entità chimiche come inibitori/modulatori specifici e selettivi di importanti target tumorali porterà all’ottenimento di farmaci candidati per gli studi clinici. Obiettivo finale di questa ricerca è l’ottenimento di nuovi potenziali farmaci per il trattamento dei tumori. Saranno progettati e sintetizzati nuovi derivati indolici ed alcuni loro bioisosteri come inibitori della polimerizzazione della tubulina con l’intento di ottenere nuovi agenti antitumorali attivi anche in cellule NCI/ADR-RES sovraesprimenti la glicoproteina-P ed in cellule cancerose ovariche resistenti al cisplatino. Queste nuove molecole saranno sviluppate chimicamente per ottimizzare le loro proprietà farmacocinetiche. Saranno investigate le interazioni funzionali di selezionate molecole nei confronti di specifici geni ricorrenti nei tumori con l’obiettivo di migliorare la selettività e ridurre gli effetti tossici nelle cellule normali. E’ previsto un progetto di virtual screening per la scoperta di nuovi inibitori della checkpoint chinasi 2. I composti hit derivati dallo studio computazionale saranno sviluppati in un processo di ottimizzazione hit-to-lead. Questo progetto di ricerca intende sintetizzare e valutare biologicamente librerie di composti di inibitori dell’assemblaggio dei microtubuli come agenti antitumorali dotati di proprietà antivascolari. Queste nuove molecole saranno completamente caratterizzate dal punto di vista biologico e farmacologico e alcuni selezionati composti saranno trasformati in profarmaci. TSPO è proteina costitutiva di MPTP che è sovraespressa in vari tipi di tumore e svolge una cruciale funzione regolatoria nell’apoptosi mitocondrio-mediata. Approfondendo questa linea di ricerca, il progetto prevede la sintesi di nuovi ligandi selettivi di TSPO ad attività antiproliferativa e proapoptotica. p53 rappresenta un approccio promettente per la terapia del cancro. Sono stati progettati nuovi inibitori dell'interazione p53/MDM2 in tumori che esprimono p53 non mutato. Questi inibitori potenzialmente rappresentano un’alternativa terapeutica in confronto ai chemioterapici antitumorali attualmente in uso. E’ stata pianificata la sintesi di boronati peptidomimetici come inibitori dell’attività ChT-L del proteasoma 20S per introduzione di scaffold non peptidici nella sequenza aminoacidica di bortezomib and ZL3B(OH)2. I risultati di questi studi definiranno i requisiti strutturali per una potente attività inibitoria. Questo progetto intende ottenere nuovi analoghi chirali di acidi carbossilici arilossi-arilalchilici e nuovi ligandi PPARg e strutturalmente differenti attraverso l’approccio di virtual screening. Saranno valutati gli effetti antiproliferativi e proapoptotici di ligandi PPARg in colture cellulari primarie, la loro capacità di attivare PPARg e vie di segnali intracellulari correlati con l’attività antitumorale. Sono stati individuati tre importanti enzimi coinvolti nella sintesi del NAD come bersagli della terapia antitumorale: IDO catalizza la conversione del triptofano on N-formilkinurenina, NAMTasi trasforma la nicotinamide in nicotinamide mononucleotide e NAPRTasi trasforma l’acido nicotinico in acido nicotinico mononucleotide. I nuovi inibitori identificati saranno caratterizzati sotto il profilo metabolico e farmacologico in differenti linee tumorali. Molecole aventi come target i microtubuli saranno valutate riguardo ai meccanismi di farmaco-resistenza e selettività in linee cellulari resistenti e in modelli preclinici. Sarà valutato l’effetto antiproliferativo di queste molecole in cellule tumorali con diverso background genetico e il ruolo di pathway di regolazione alterati nei tumori come modulatori della risposta ai farmaci antitumorali. Sarà valutata la capacità di indurre ‘catastrofe mitotica’, un meccanismo di eliminazione delle cellule tumorali terapeuticamente efficace ma ancora poco compreso a livello molecolare. L’obiettivo finale è la selezione di composti lead per le prove in vivo su animali. Considerando l’incidenza dei tumori nella popolazione umana e la necessità di approcci chemioterapici diversificati, questo progetto di ricerca appare coerente con la grande sfida socio-economica di Horizon 2020 sulla tutela della salute e il miglioramento della qualità della vita.