DEGENERAZIONI RETINICHE EREDITARIE: GENETICA MOLECOLARE DELLE RETINITI PIGMENTOSE DOMINANTI E DELLA COROIDEREMIA

Il termine retinite pigmentosa (RP) identifica un gruppo di malattie ereditarie della retina, caratterizzate da perdita progressiva della vista, che si presentano nella popolazione con frequenza 1:40002. La trasmissione della RP può essere di tipo autosomico dominante (ADRP), recessivo o recessivo X-linked. Le ADRP rappresentano il 15%-20% di tutti i casi di RP2. Ad oggi, 16 geni sono stati associati alle ADRP; il gene RHO è quello maggiormente coinvolto (25-50%), seguito da RP1 (5-10%), RDS (5%) e PRPF31 (4%), IMPDH1, CRX ed NRL (2%)2. La coroideremia (CHM) è una distrofia coroidoretinica trasmessa come carattere X-linked recessivo, con un'incidenza di 1:50.000 maschi. Le femmine portatrici sono generalmente asintomatiche, sebbene presentino alcuni segni fundoscopici. La coroideremia è causata da mutazioni del gene CHM che aboliscono la sintesi del prodotto genico, la proteina REP1. Quest'ultima gioca un ruolo chiave nella regolazione del traffico delle membrane cellulari, processo fondamentale per la funzione dei fotorecettori e dell'epitelio pigmentato retinico.Abbiamo analizzato, mediante tecniche di mutation scanning, 9 dei 16 geni coinvolti nella ADRP (RDS, CRX, NRL, PRPF8, FSCN2, RP1, RHO, IMPDH1, PRPF31) ed il gene CHM. Sono stati così analizzati 40 probandi con ADRP e 19 probandi con CHM. L'analisi dei 40 pazienti ADRP ha portato all'identificazione della mutazione-malattia in 7 pazienti: nel gene RHO, due mutazioni note (P347L e P215L); nel gene RP1, la mutazione nota R677X (in 2 pazienti) ed una nuova mutazione nonsenso che porta via 2/3 della proteina (in 2 pazienti); nel gene IMPDH1, una nuova mutazione missenso. Tutte le mutazioni sono state confermate nei parenti dei probandi, affetti e non. La nuova mutazione in RP1 ha dimostrato penetranza incompleta, in quanto è stata trovata nel fratello non affetto (58 anni) del probando.Nei 19 pazienti CHM sono state identificate 18 differenti mutazioni che troncano prematuramente la proteina REP1. Nella nostra piccola popolazione di pazienti, abbiamo trovato 6 (30%) delezioni geniche (2 totali, 4 parziali). Le delezioni totali interessano un'ampia regione di DNA che comprende, oltre il gene CHM, alcuni geni contigui. Abbiamo caratterizzato la prima mutazione missenso nel gene CHM e abbiamo dimostrato che produce una variante patogenica di REP1; abbiamo identificato un soggetto con mutazione de novo ed un caso di mosaicismo germinale. Abbiamo inoltre eseguito 2 diagnosi molecolari prenatali, in una donna portatrice.L'identificazione delle mutazioni-malattia permette di avere la conferma diagnostica, di fare previsioni prognostiche e di applicare il trattamento più adeguato al caso. Permette di identificare i familiari a rischio, di eseguire diagnosi presintomatiche, eventualmente diagnosi prenatale. I nostri risultati indicano che l'analisi molecolare dei principali geni candidati è in grado di diagnosticare il 17,5% dei casi di ADRP nella nostra popolazione di pazienti (contro il 50% riportato in letteratura) sottolineando per queste malattie la maggiore eterogeneità genetica della popolazione italiana. I pazienti con mutazione in RHO presentano un fenotipo più grave per età di esordio e progressione dei pazienti con mutazioni in RP1 che tra l'altro possono essere associate a penetranza incompleta. Sebbene, la diagnosi molecolare di CHM permetta di identificare la mutazione nella quasi totalità dei pazienti, esistono casi particolari che devono essere valutati di volta in volta per un corretta consulenza genetica nelle famiglie a rischio.