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Most genes associated with neurodevelopmental disorders (NDDs) were identified with an excess of de novo mutations (DNMs) but the significance in case–control mutation burden analysis is unestablished. Here, we sequence 63 genes in 16,294 NDD cases and an additional 62 genes in 6,211 NDD cases. By combining these with published data, we assess a total of 125 genes in over 16,000 NDD cases and compare the mutation burden to nonpsychiatric controls from ExAC. We identify 48 genes (25 newly reported) showing significant burden of ultra-rare (MAF < 0.01%) gene-disruptive mutations (FDR 5%), six of which reach family-wise error rate (FWER) significance (p < 1.25E−06). Among these 125 targeted genes, we also reevaluate DNM excess in 17,426 NDD trios with 6,499 new autism trios. We identify 90 genes enriched for DNMs (FDR 5%; e.g., GABRG2 and UIMC1); of which, 61 reach FWER significance (p < 3.64E−07; e.g., CASZ1). In addition to doubling the number of patients for many NDD risk genes, we present phenotype–genotype correlations for seven risk genes (CTCF, HNRNPU, KCNQ3, ZBTB18, TCF12, SPEN, and LEO1) based on this large-scale targeted sequencing effort.
Large-scale targeted sequencing identifies risk genes for neurodevelopmental disorders / Wang, T.; Hoekzema, K.; Vecchio, D.; Wu, H.; Sulovari, A.; Coe, B. P.; Gillentine, M. A.; Wilfert, A. B.; Perez-Jurado, L. A.; Kvarnung, M.; Sleyp, Y.; Earl, R. K.; Rosenfeld, J. A.; Geisheker, M. R.; Han, L.; Du, B.; Barnett, C.; Thompson, E.; Shaw, M.; Carroll, R.; Friend, K.; Catford, R.; Palmer, E. E.; Zou, X.; Ou, J.; Li, H.; Guo, H.; Gerdts, J.; Avola, E.; Calabrese, G.; Elia, M.; Greco, D.; Lindstrand, A.; Nordgren, A.; Anderlid, B. -M.; Vandeweyer, G.; Van Dijck, A.; Van der Aa, N.; Mckenna, B.; Hancarova, M.; Bendova, S.; Havlovicova, M.; Malerba, G.; Bernardina, B. D.; Muglia, P.; van Haeringen, A.; Hoffer, M. J. V.; Franke, B.; Cappuccio, G.; Delatycki, M.; Lockhart, P. J.; Manning, M. A.; Liu, P.; Scheffer, I. E.; Brunetti Pierri, N.; Rommelse, N.; Amaral, D. G.; Santen, G. W. E.; Trabetti, E.; Sedlacek, Z.; Michaelson, J. J.; Pierce, K.; Courchesne, E.; Kooy, R. F.; Acampado, J.; Ace, A. J.; Amatya, A.; Astrovskaya, I.; Bashar, A.; Brooks, E.; Butler, M. E.; Cartner, L. A.; Chin, W.; Chung, W. K.; Daniels, A. M.; Feliciano, P.; Fleisch, C.; Ganesan, S.; Jensen, W.; Lash, A. E.; Marini, R.; Myers, V. J.; O'Connor, E.; Rigby, C.; Robertson, B. E.; Shah, N.; Shah, S.; Singer, E.; Snyder, L. A. G.; Stephens, A. N.; Tjernagel, J.; Vernoia, B. M.; Volfovsky, N.; White, L. C.; Hsieh, A.; Shen, Y.; Zhou, X.; Turner, T. N.; Bahl, E.; Thomas, T. R.; Brueggeman, L.; Koomar, T.; Michael, R. J.; O'Roak, B. J.; Barnard, R. A.; Gibbs, R. A.; Muzny, D.; Sabo, A.; Ahmed, K. L. B.; Eichler, E. E.; Siegel, M.; Abbeduto, L.; Amaral, D. G.; Hilscher, B. A.; Li, D.; Smith, K.; Thompson, S.; Albright, C.; Butter, E. M.; Eldred, S.; Hanna, N.; Jones, M.; Coury, D. L.; Scherr, J.; Pifher, T.; Roby, E.; Dennis, B.; Higgins, L.; Brown, M.; Alessandri, M.; Gutierrez, A.; Hale, M. N.; Herbert, L. M.; Schneider, H. L.; David, G.; Annett, R. D.; Sarver, D. E.; Arriaga, I.; Camba, A.; Gulsrud, A. C.; Haley, M.; Mccracken, J. T.; Sandhu, S.; Tafolla, M.; Yang, W. S.; Carpenter, L. A.; Bradley, C. C.; Gwynette, F.; Manning, P.; Shaffer, R.; Thomas, C.; Bernier, R. A.; Fox, E. A.; Gerdts, J. A.; Pepper, M.; Ho, T.; Cho, D.; Piven, J.; Lechniak, H.; Soorya, L. V.; Gordon, R.; Wainer, A.; Yeh, L.; Ochoa-Lubinoff, C.; Russo, N.; Berry-Kravis, E.; Booker, S.; Erickson, C. A.; Prock, L. M.; Pawlowski, K. G.; Matthews, E. T.; Brewster, S. J.; Hojlo, M. A.; Abada, E.; Lamarche, E.; Wang, T.; Murali, S. C.; Harvey, W. T.; Kaplan, H. E.; Pierce, K. L.; Demarco, L.; Horner, S.; Pandey, J.; Plate, S.; Sahin, M.; Riley, K. D.; Carmody, E.; Constantini, J.; Esler, A.; Fatemi, A.; Hutter, H.; Landa, R. J.; Mckenzie, A. P.; Neely, J.; Singh, V.; Van Metre, B.; Wodka, E. L.; Fombonne, E. J.; Huang-Storms, L. Y.; Pacheco, L. D.; Mastel, S. A.; Coppola, L. A.; Francis, S.; Jarrett, A.; Jacob, S.; Lillie, N.; Gunderson, J.; Istephanous, D.; Simon, L.; Wasserberg, O.; Rachubinski, A. L.; Rosenberg, C. R.; Kanne, S. M.; Shocklee, A. D.; Takahashi, N.; Bridwell, S. L.; Klimczac, R. L.; Mahurin, M. A.; Cotrell, H. E.; Grant, C. A.; Hunter, S. G.; Martin, C. L.; Taylor, C. M.; Walsh, L. K.; Dent, K. A.; Mason, A.; Sziklay, A.; Smith, C. J.; Nordenskjold, M.; Romano, C.; Peeters, H.; Bernier, R. A.; Gecz, J.; Xia, K.; Eichler, E. E.. - In: NATURE COMMUNICATIONS. - ISSN 2041-1723. - 11:1(2020), p. 4932. [10.1038/s41467-020-18723-y]
Large-scale targeted sequencing identifies risk genes for neurodevelopmental disorders
Wang T.;Hoekzema K.;Vecchio D.;Wu H.;Sulovari A.;Coe B. P.;Gillentine M. A.;Wilfert A. B.;Perez-Jurado L. A.;Kvarnung M.;Sleyp Y.;Earl R. K.;Rosenfeld J. A.;Geisheker M. R.;Han L.;Du B.;Barnett C.;Thompson E.;Shaw M.;Carroll R.;Friend K.;Catford R.;Palmer E. E.;Zou X.;Ou J.;Li H.;Guo H.;Gerdts J.;Avola E.;Calabrese G.;Elia M.;Greco D.;Lindstrand A.;Nordgren A.;Anderlid B. -M.;Vandeweyer G.;Van Dijck A.;Van der Aa N.;McKenna B.;Hancarova M.;Bendova S.;Havlovicova M.;Malerba G.;Bernardina B. D.;Muglia P.;van Haeringen A.;Hoffer M. J. V.;Franke B.;Cappuccio G.;Delatycki M.;Lockhart P. J.;Manning M. A.;Liu P.;Scheffer I. E.;Brunetti Pierri N.;Rommelse N.;Amaral D. G.;Santen G. W. E.;Trabetti E.;Sedlacek Z.;Michaelson J. J.;Pierce K.;Courchesne E.;Kooy R. F.;Acampado J.;Ace A. J.;Amatya A.;Astrovskaya I.;Bashar A.;Brooks E.;Butler M. E.;Cartner L. A.;Chin W.;Chung W. K.;Daniels A. M.;Feliciano P.;Fleisch C.;Ganesan S.;Jensen W.;Lash A. E.;Marini R.;Myers V. J.;O'Connor E.;Rigby C.;Robertson B. E.;Shah N.;Shah S.;Singer E.;Snyder L. A. G.;Stephens A. N.;Tjernagel J.;Vernoia B. M.;Volfovsky N.;White L. C.;Hsieh A.;Shen Y.;Zhou X.;Turner T. N.;Bahl E.;Thomas T. R.;Brueggeman L.;Koomar T.;Michael R. J.;O'Roak B. J.;Barnard R. A.;Gibbs R. A.;Muzny D.;Sabo A.;Ahmed K. L. B.;Eichler E. E.;Siegel M.;Abbeduto L.;Amaral D. G.;Hilscher B. A.;Li D.;Smith K.;Thompson S.;Albright C.;Butter E. M.;Eldred S.;Hanna N.;Jones M.;Coury D. L.;Scherr J.;Pifher T.;Roby E.;Dennis B.;Higgins L.;Brown M.;Alessandri M.;Gutierrez A.;Hale M. N.;Herbert L. M.;Schneider H. L.;David G.;Annett R. D.;Sarver D. E.;Arriaga I.;Camba A.;Gulsrud A. C.;Haley M.;McCracken J. T.;Sandhu S.;Tafolla M.;Yang W. S.;Carpenter L. A.;Bradley C. C.;Gwynette F.;Manning P.;Shaffer R.;Thomas C.;Bernier R. A.;Fox E. A.;Gerdts J. A.;Pepper M.;Ho T.;Cho D.;Piven J.;Lechniak H.;Soorya L. V.;Gordon R.;Wainer A.;Yeh L.;Ochoa-Lubinoff C.;Russo N.;Berry-Kravis E.;Booker S.;Erickson C. A.;Prock L. M.;Pawlowski K. G.;Matthews E. T.;Brewster S. J.;Hojlo M. A.;Abada E.;Lamarche E.;Wang T.;Murali S. C.;Harvey W. T.;Kaplan H. E.;Pierce K. L.;DeMarco L.;Horner S.;Pandey J.;Plate S.;Sahin M.;Riley K. D.;Carmody E.;Constantini J.;Esler A.;Fatemi A.;Hutter H.;Landa R. J.;McKenzie A. P.;Neely J.;Singh V.;Van Metre B.;Wodka E. L.;Fombonne E. J.;Huang-Storms L. Y.;Pacheco L. D.;Mastel S. A.;Coppola L. A.;Francis S.;Jarrett A.;Jacob S.;Lillie N.;Gunderson J.;Istephanous D.;Simon L.;Wasserberg O.;Rachubinski A. L.;Rosenberg C. R.;Kanne S. M.;Shocklee A. D.;Takahashi N.;Bridwell S. L.;Klimczac R. L.;Mahurin M. A.;Cotrell H. E.;Grant C. A.;Hunter S. G.;Martin C. L.;Taylor C. M.;Walsh L. K.;Dent K. A.;Mason A.;Sziklay A.;Smith C. J.;Nordenskjold M.;Romano C.;Peeters H.;Bernier R. A.;Gecz J.;Xia K.;Eichler E. E.
2020
Abstract
Most genes associated with neurodevelopmental disorders (NDDs) were identified with an excess of de novo mutations (DNMs) but the significance in case–control mutation burden analysis is unestablished. Here, we sequence 63 genes in 16,294 NDD cases and an additional 62 genes in 6,211 NDD cases. By combining these with published data, we assess a total of 125 genes in over 16,000 NDD cases and compare the mutation burden to nonpsychiatric controls from ExAC. We identify 48 genes (25 newly reported) showing significant burden of ultra-rare (MAF < 0.01%) gene-disruptive mutations (FDR 5%), six of which reach family-wise error rate (FWER) significance (p < 1.25E−06). Among these 125 targeted genes, we also reevaluate DNM excess in 17,426 NDD trios with 6,499 new autism trios. We identify 90 genes enriched for DNMs (FDR 5%; e.g., GABRG2 and UIMC1); of which, 61 reach FWER significance (p < 3.64E−07; e.g., CASZ1). In addition to doubling the number of patients for many NDD risk genes, we present phenotype–genotype correlations for seven risk genes (CTCF, HNRNPU, KCNQ3, ZBTB18, TCF12, SPEN, and LEO1) based on this large-scale targeted sequencing effort.
Large-scale targeted sequencing identifies risk genes for neurodevelopmental disorders / Wang, T.; Hoekzema, K.; Vecchio, D.; Wu, H.; Sulovari, A.; Coe, B. P.; Gillentine, M. A.; Wilfert, A. B.; Perez-Jurado, L. A.; Kvarnung, M.; Sleyp, Y.; Earl, R. K.; Rosenfeld, J. A.; Geisheker, M. R.; Han, L.; Du, B.; Barnett, C.; Thompson, E.; Shaw, M.; Carroll, R.; Friend, K.; Catford, R.; Palmer, E. E.; Zou, X.; Ou, J.; Li, H.; Guo, H.; Gerdts, J.; Avola, E.; Calabrese, G.; Elia, M.; Greco, D.; Lindstrand, A.; Nordgren, A.; Anderlid, B. -M.; Vandeweyer, G.; Van Dijck, A.; Van der Aa, N.; Mckenna, B.; Hancarova, M.; Bendova, S.; Havlovicova, M.; Malerba, G.; Bernardina, B. D.; Muglia, P.; van Haeringen, A.; Hoffer, M. J. V.; Franke, B.; Cappuccio, G.; Delatycki, M.; Lockhart, P. J.; Manning, M. A.; Liu, P.; Scheffer, I. E.; Brunetti Pierri, N.; Rommelse, N.; Amaral, D. G.; Santen, G. W. E.; Trabetti, E.; Sedlacek, Z.; Michaelson, J. J.; Pierce, K.; Courchesne, E.; Kooy, R. F.; Acampado, J.; Ace, A. J.; Amatya, A.; Astrovskaya, I.; Bashar, A.; Brooks, E.; Butler, M. E.; Cartner, L. A.; Chin, W.; Chung, W. K.; Daniels, A. M.; Feliciano, P.; Fleisch, C.; Ganesan, S.; Jensen, W.; Lash, A. E.; Marini, R.; Myers, V. J.; O'Connor, E.; Rigby, C.; Robertson, B. E.; Shah, N.; Shah, S.; Singer, E.; Snyder, L. A. G.; Stephens, A. N.; Tjernagel, J.; Vernoia, B. M.; Volfovsky, N.; White, L. C.; Hsieh, A.; Shen, Y.; Zhou, X.; Turner, T. N.; Bahl, E.; Thomas, T. R.; Brueggeman, L.; Koomar, T.; Michael, R. J.; O'Roak, B. J.; Barnard, R. A.; Gibbs, R. A.; Muzny, D.; Sabo, A.; Ahmed, K. L. B.; Eichler, E. E.; Siegel, M.; Abbeduto, L.; Amaral, D. G.; Hilscher, B. A.; Li, D.; Smith, K.; Thompson, S.; Albright, C.; Butter, E. M.; Eldred, S.; Hanna, N.; Jones, M.; Coury, D. L.; Scherr, J.; Pifher, T.; Roby, E.; Dennis, B.; Higgins, L.; Brown, M.; Alessandri, M.; Gutierrez, A.; Hale, M. N.; Herbert, L. M.; Schneider, H. L.; David, G.; Annett, R. D.; Sarver, D. E.; Arriaga, I.; Camba, A.; Gulsrud, A. C.; Haley, M.; Mccracken, J. T.; Sandhu, S.; Tafolla, M.; Yang, W. S.; Carpenter, L. A.; Bradley, C. C.; Gwynette, F.; Manning, P.; Shaffer, R.; Thomas, C.; Bernier, R. A.; Fox, E. A.; Gerdts, J. A.; Pepper, M.; Ho, T.; Cho, D.; Piven, J.; Lechniak, H.; Soorya, L. V.; Gordon, R.; Wainer, A.; Yeh, L.; Ochoa-Lubinoff, C.; Russo, N.; Berry-Kravis, E.; Booker, S.; Erickson, C. A.; Prock, L. M.; Pawlowski, K. G.; Matthews, E. T.; Brewster, S. J.; Hojlo, M. A.; Abada, E.; Lamarche, E.; Wang, T.; Murali, S. C.; Harvey, W. T.; Kaplan, H. E.; Pierce, K. L.; Demarco, L.; Horner, S.; Pandey, J.; Plate, S.; Sahin, M.; Riley, K. D.; Carmody, E.; Constantini, J.; Esler, A.; Fatemi, A.; Hutter, H.; Landa, R. J.; Mckenzie, A. P.; Neely, J.; Singh, V.; Van Metre, B.; Wodka, E. L.; Fombonne, E. J.; Huang-Storms, L. Y.; Pacheco, L. D.; Mastel, S. A.; Coppola, L. A.; Francis, S.; Jarrett, A.; Jacob, S.; Lillie, N.; Gunderson, J.; Istephanous, D.; Simon, L.; Wasserberg, O.; Rachubinski, A. L.; Rosenberg, C. R.; Kanne, S. M.; Shocklee, A. D.; Takahashi, N.; Bridwell, S. L.; Klimczac, R. L.; Mahurin, M. A.; Cotrell, H. E.; Grant, C. A.; Hunter, S. G.; Martin, C. L.; Taylor, C. M.; Walsh, L. K.; Dent, K. A.; Mason, A.; Sziklay, A.; Smith, C. J.; Nordenskjold, M.; Romano, C.; Peeters, H.; Bernier, R. A.; Gecz, J.; Xia, K.; Eichler, E. E.. - In: NATURE COMMUNICATIONS. - ISSN 2041-1723. - 11:1(2020), p. 4932. [10.1038/s41467-020-18723-y]
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Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
