Mechanism-free repurposing of drugs for C9orf72-related ALS/FTD using large-scale genomic data

Saez-Atienzar, Sara; Souza, Cleide Dos Santos; Chia, Ruth; Beal, Selina N; Lorenzini, Ileana; Huang, Ruili; Levy, Jennifer; Burciu, Camelia; Ding, Jinhui; Gibbs, J Raphael; Jones, Ashley; Dewan, Ramita; Pensato, Viviana; Peverelli, Silvia; Corrado, Lucia; Van Vugt, Joke J F A; Van Rheenen, Wouter; Tunca, Ceren; Bayraktar, Elif; Xia, Menghang; Iacoangeli, Alfredo; Shatunov, Aleksey; Tiloca, Cinzia; Ticozzi, Nicola; Verde, Federico; Mazzini, Letizia; Kenna, Kevin; Al Khleifat, Ahmad; Opie-Martin, Sarah; Raggi, Flavia; Filosto, Massimiliano; Piccinelli, Stefano Cotti; Padovani, Alessandro; Gagliardi, Stella; Inghilleri, Maurizio; Ferlini, Alessandra; Vasta, Rosario; Calvo, Andrea; Moglia, Cristina; Canosa, Antonio; Manera, Umberto; Grassano, Maurizio; Mandrioli, Jessica; Mora, Gabriele; Lunetta, Christian; Tanel, Raffaella; Trojsi, Francesca; Cardinali, Patrizio; Gallone, Salvatore; Brunetti, Maura; Galimberti, Daniela; Serpente, Maria; Fenoglio, Chiara; Scarpini, Elio; Comi, Giacomo P; Corti, Stefania; Del Bo, Roberto; Ceroni, Mauro; Pinter, Giuseppe Lauria; Taroni, Franco; Bella, Eleonora Dalla; Bersano, Enrica; Curtis, Charles J; Lee, Sang Hyuck; Chung, Raymond; Patel, Hamel; Morrison, Karen E; Cooper-Knock, Johnathan; Shaw, Pamela J; Breen, Gerome; Dobson, Richard J B; Dalgard, Clifton L; Scholz, Sonja W; Al-Chalabi, Ammar; Van Den Berg, Leonard H; Mclaughlin, Russell; Hardiman, Orla; Cereda, Cristina; Sorarù, Gianni; D'Alfonso, Sandra; Chandran, Siddharthan; Pal, Suvankar; Ratti, Antonia; Gellera, Cinzia; Johnson, Kory; Doucet-O'Hare, Tara; Pasternack, Nicholas; Wang, Tongguang; Nath, Avindra; Siciliano, Gabriele; Silani, Vincenzo; Başak, Ayşe Nazlı; Veldink, Jan H; Camu, William; Glass, Jonathan D; Landers, John E; Chiò, Adriano; Sattler, Rita; Shaw, Christopher E; Ferraiuolo, Laura; Fogh, Isabella; Traynor,; Collaborators: Robert H Baloh, Bryan J.; Bowser, Robert; Christopher, B Brady; Brice, Alexis; Broach, James; Camu, William; Chia, Ruth; Chio, Adriano; Cooper-Knock, John; Cusi, Daniele; Ding, Jinhui; Drepper, Carsten; Vivian, E Drory; Travis, L Dunckley; Feldman, Eva; Mary Kay Floeter,; Fratta, Pietro; Gerhard, Glenn; J Raphael Gibbs,; Summer, B Gibson; Jonathan, D Glass; Stephen, A Goutman; Hardy, John; Matthew, B Harms; Terry, D Heiman-Patterson; Jansson, Lilja; Kirby, Janine; Laaksovirta, Hannu; John, E Landers; Landi, Francesco; Isabelle Le Ber,; Lumbroso, Serge; Guissart, Claire; Daniel Jl Macgowan,; Nicholas, J Maragakis; Mora, Gabriele; Mouzat, Kevin; Myllykangas, Liisa; Richard, W Orrell; Lyle, W Ostrow; Pickering-Brown, Stuart; Erik, P Pioro; Stefan, M Pulst; John, M Ravits; Alan, E Renton; Robberecht, Wim; Rogaeva, Ekaterina; Jeffrey, D Rothstein; Salvi, Erika; Sonja, W Scholz; Sendtner, Michael; Pamela, J Shaw; Katie, C Sidle; Simmons, Zachary; David, J Stone; Pentti, J Tienari; Bryan, J Traynor; John, Q Trojanowski; Juan, C Troncoso; Valori, Miko; Philip Van Damme,; Vivianna, M Van Deerlin; Ludo Van Den Bosch,; Zinman, Lorne; Stefania, M Angelocola; Francesco, P Ausiello; Barberis, Marco; Bartolomei, Ilaria; Battistini, Stefania; Bersano, Enrica; Bisogni, Giulia; Borghero, Giuseppe; Brunetti, Maura; Cabona, Corrado; Calvo, Andrea; Canale, Fabrizio; Canosa, Antonio; Teresa, A Cantisani; Capasso, Margherita; Caponnetto, Claudia; Cardinali, Patrizio; Carrera, Paola; Casale, Federico; Chio, Adriano; Colletti, Tiziana; Francesca, L Conforti; Conte, Amelia; Conti, Elisa; Corbo, Massimo; Cuccu, Stefania; Eleonora Dalla Bella,; D'Errico, Eustachio; Demarco, Giovanni; Dubbioso, Raffaele; Ferrarese, Carlo; Pilar, M Ferraro; Filippi, Massimo; Fini, Nicola; Floris, Gianluca; Fuda, Giuseppe; Gallone, Salvatore; Gianferrari, Giulia; Giannini, Fabio; Grassano, Maurizio; Greco, Lucia; Iazzolino, Barbara; Introna, Alessandro; Vincenzo La Bella,; Lattante, Serena; Lauria, Giuseppe; Liguori, Rocco; Logroscino, Giancarlo; Francesco, O Logullo; Lunetta, Christian; Mandich, Paola; Mandrioli, Jessica; Manera, Umberto; Manganelli, Fiore; Marangi, Giuseppe; Marinou, Kalliopi; Maria Giovanna Marrosu,; Martinelli, Ilaria; Messina, Sonia; Moglia, Cristina; Maria Rosaria Monsurrò,; Mora, Gabriele; Mosca, Lorena; Maria, R Murru; Origone, Paola; Passaniti, Carla; Petrelli, Cristina; Petrucci, Antonio; Pirisi, Angelo; Pozzi, Susanna; Pugliatti, Maura; Quattrini, Angelo; Ricci, Claudia; Riolo, Giulia; Riva, Nilo; Russo, Massimo; Sabatelli, Mario; Salamone, Paolina; Salivetto, Marco; Salvi, Fabrizio; Santarelli, Marialuisa; Sbaiz, Luca; Sideri, Riccardo; Simone, Isabella; Simonini, Cecilia; Spataro, Rossella; Tanel, Raffaella; Tedeschi, Gioacchino; Ticca, Anna; Torriello, Antonella; Tranquilli, Stefania; Tremolizzo, Lucio; Trojsi, Francesca; Vasta, Rosario; Vacchiano, Veria; Vita, Giuseppe; Volanti, Paolo; Zollino, Marcella; Zucchi, Elisabetta; Silani, Vincenzo; Fogh, Isabella; Ticozzi, Nicola; Ratti, Antonia; Tiloca, Cinzia; Peverelli, Silvia; Gellera, Cinzia; Giuseppe Lauria Pinter,; Taroni, Franco; Pensato, Viviana; Castellotti, Barbara; Giacomo, P Comi; Corti, Stefania; Roberto Del Bo,; Cereda, Cristina; Ceroni, Mauro; Gagliardi, Stella; Corrado, Lucia; Mazzini, Letizia; Sorarù, Gianni; Raggi, Flavia; Siciliano, Gabriele; Simoncini, Costanza; Annalisa Lo Gerfo,; Filosto, Massimiliano; Inghilleri, Maurizio; Ferlini, Alessandra; Philip Van Damme,; Corcia, Philippe; Couratier, Philippe; Vourc'H, Patrick; Hardiman, Orla; Mclaughlin, Russell; Gotkine, Marc; Drory, Vivian; Ticozzi, Nicola; Silani, Vincenzo; Jan, H Van Den Veldink; Leonard, H Berg; Mamede De Carvalho,; Jesus, S Mora Pardina; Povedano, Monica; Andersen, Peter; Weber, Markus; Ayşe Nazlı Başak,; Al-Chalabi, Ammar; Shaw, Chris; Pamela, J Shaw; Karen, E Morrison; John, E Landers; Jonathan, D Glass; Adeleye, Adelani; Alba, Camille; Bacikova, Dagmar; Clifton, L Dalgard; Daniel, N Hupalo; Elisa Mcgrath Martinez,; Anthony, R Soltis; Sukumar, Gauthaman; Viollet, Coralie; Matthew, D Wilkerson

doi:10.1016/j.xgen.2024.100679

: Repeat expansions in the C9orf72 gene are the most common genetic cause of (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Like other genetic forms of neurodegeneration, pinpointing the precise mechanism(s) by which this mutation leads to neuronal death remains elusive, and this lack of knowledge hampers the development of therapy for C9orf72-related disease. We used an agnostic approach based on genomic data (n = 41,273 ALS and healthy samples, and n = 1,516 C9orf72 carriers) to overcome these bottlenecks. Our drug-repurposing screen, based on gene- and expression-pattern matching and information about the genetic variants influencing onset age among C9orf72 carriers, identified acamprosate, a γ-aminobutyric acid analog, as a potentially repurposable treatment for patients carrying C9orf72 repeat expansions. We validated its neuroprotective effect in cell models and showed comparable efficacy to riluzole, the current standard of care. Our work highlights the potential value of genomics in repurposing drugs in situations where the underlying pathomechanisms are inherently complex. VIDEO ABSTRACT.

Mechanism-free repurposing of drugs for C9orf72-related ALS/FTD using large-scale genomic data / Sara, Saez-Atienzar; Cleide Dos Santos, Souza; Ruth, Chia; Selina N, Beal; Ileana, Lorenzini; Ruili, Huang; Jennifer, Levy; Camelia, Burciu; Jinhui, Ding; J Raphael, Gibbs; Ashley, Jones; Ramita, Dewan; Viviana, Pensato; Silvia, Peverelli; Lucia, Corrado; Joke J F A, van Vugt; Wouter, van Rheenen; Ceren, Tunca; Elif, Bayraktar; Menghang, Xia; Alfredo, Iacoangeli; Aleksey, Shatunov; Cinzia, Tiloca; Nicola, Ticozzi; Federico, Verde; Letizia, Mazzini; Kevin, Kenna; Ahmad, Al Khleifat; Sarah, Opie-Martin; Flavia, Raggi; Massimiliano, Filosto; Stefano Cotti, Piccinelli; Alessandro, Padovani; Stella, Gagliardi; Maurizio, Inghilleri; Alessandra, Ferlini; Rosario, Vasta; Andrea, Calvo; Cristina, Moglia; Antonio, Canosa; Umberto, Manera; Maurizio, Grassano; Jessica, Mandrioli; Gabriele, Mora; Christian, Lunetta; Raffaella, Tanel; Francesca, Trojsi; Patrizio, Cardinali; Salvatore, Gallone; Maura, Brunetti; Daniela, Galimberti; Maria, Serpente; Chiara, Fenoglio; Elio, Scarpini; Giacomo P, Comi; Stefania, Corti; Roberto, Del Bo; Mauro, Ceroni; Giuseppe Lauria, Pinter; Franco, Taroni; Eleonora Dalla, Bella; Enrica, Bersano; Charles J, Curtis; Sang Hyuck, Lee; Raymond, Chung; Hamel, Patel; Karen E, Morrison; Johnathan, Cooper-Knock; Pamela J, Shaw; Gerome, Breen; Richard J B, Dobson; Clifton L, Dalgard; Sonja W, Scholz; Ammar, Al-Chalabi; Leonard H, van den Berg; Russell, Mclaughlin; Orla, Hardiman; Cristina, Cereda; Gianni, Sorarù; Sandra, D'Alfonso; Siddharthan, Chandran; Suvankar, Pal; Antonia, Ratti; Cinzia, Gellera; Kory, Johnson; Tara, Doucet-O'Hare; Nicholas, Pasternack; Tongguang, Wang; Avindra, Nath; Gabriele, Siciliano; Vincenzo, Silani; Ayşe Nazlı, Başak; Jan H, Veldink; William, Camu; Jonathan D, Glass; John E, Landers; Adriano, Chiò; Rita, Sattler; Christopher E, Shaw; Laura, Ferraiuolo; Isabella, Fogh; Traynor, ; Collaborators: Robert H Baloh, Bryan J.; Bowser, Robert; B Brady, Christopher; Brice, Alexis; Broach, James; Camu, William; Chia, Ruth; Chio, Adriano; Cooper-Knock, John; Cusi, Daniele; Ding, Jinhui; Drepper, Carsten; E Drory, Vivian; L Dunckley, Travis; Feldman, Eva; Kay Floeter, Mary; Fratta, Pietro; Gerhard, Glenn; Raphael Gibbs, J; B Gibson, Summer; D Glass, Jonathan; A Goutman, Stephen; Hardy, John; B Harms, Matthew; D Heiman-Patterson, Terry; Jansson, Lilja; Kirby, Janine; Laaksovirta, Hannu; E Landers, John; Landi, Francesco; Le Ber, Isabelle; Lumbroso, Serge; Guissart, Claire; Jl MacGowan, Daniel; J Maragakis, Nicholas; Mora, Gabriele; Mouzat, Kevin; Myllykangas, Liisa; W Orrell, Richard; W Ostrow, Lyle; Pickering-Brown, Stuart; P Pioro, Erik; M Pulst, Stefan; M Ravits, John; E Renton, Alan; Robberecht, Wim; Rogaeva, Ekaterina; D Rothstein, Jeffrey; Salvi, Erika; W Scholz, Sonja; Sendtner, Michael; J Shaw, Pamela; C Sidle, Katie; Simmons, Zachary; J Stone, David; J Tienari, Pentti; J Traynor, Bryan; Q Trojanowski, John; C Troncoso, Juan; Valori, Miko; Van Damme, Philip; M Van Deerlin, Vivianna; Van Den Bosch, Ludo; Zinman, Lorne; M Angelocola, Stefania; P Ausiello, Francesco; Barberis, Marco; Bartolomei, Ilaria; Battistini, Stefania; Bersano, Enrica; Bisogni, Giulia; Borghero, Giuseppe; Brunetti, Maura; Cabona, Corrado; Calvo, Andrea; Canale, Fabrizio; Canosa, Antonio; A Cantisani, Teresa; Capasso, Margherita; Caponnetto, Claudia; Cardinali, Patrizio; Carrera, Paola; Casale, Federico; Chio, Adriano; Colletti, Tiziana; L Conforti, Francesca; Conte, Amelia; Conti, Elisa; Corbo, Massimo; Cuccu, Stefania; Dalla Bella, Eleonora; D'Errico, Eustachio; Demarco, Giovanni; Dubbioso, Raffaele; Ferrarese, Carlo; M Ferraro, Pilar; Filippi, Massimo; Fini, Nicola; Floris, Gianluca; Fuda, Giuseppe; Gallone, Salvatore; Gianferrari, Giulia; Giannini, Fabio; Grassano, Maurizio; Greco, Lucia; Iazzolino, Barbara; Introna, Alessandro; La Bella, Vincenzo; Lattante, Serena; Lauria, Giuseppe; Liguori, Rocco; Logroscino, Giancarlo; O Logullo, Francesco; Lunetta, Christian; Mandich, Paola; Mandrioli, Jessica; Manera, Umberto; Manganelli, Fiore; Marangi, Giuseppe; Marinou, Kalliopi; Giovanna Marrosu, Maria; Martinelli, Ilaria; Messina, Sonia; Moglia, Cristina; Rosaria Monsurrò, Maria; Mora, Gabriele; Mosca, Lorena; R Murru, Maria; Origone, Paola; Passaniti, Carla; Petrelli, Cristina; Petrucci, Antonio; Pirisi, Angelo; Pozzi, Susanna; Pugliatti, Maura; Quattrini, Angelo; Ricci, Claudia; Riolo, Giulia; Riva, Nilo; Russo, Massimo; Sabatelli, Mario; Salamone, Paolina; Salivetto, Marco; Salvi, Fabrizio; Santarelli, Marialuisa; Sbaiz, Luca; Sideri, Riccardo; Simone, Isabella; Simonini, Cecilia; Spataro, Rossella; Tanel, Raffaella; Tedeschi, Gioacchino; Ticca, Anna; Torriello, Antonella; Tranquilli, Stefania; Tremolizzo, Lucio; Trojsi, Francesca; Vasta, Rosario; Vacchiano, Veria; Vita, Giuseppe; Volanti, Paolo; Zollino, Marcella; Zucchi, Elisabetta; Silani, Vincenzo; Fogh, Isabella; Ticozzi, Nicola; Ratti, Antonia; Tiloca, Cinzia; Peverelli, Silvia; Gellera, Cinzia; Lauria Pinter, Giuseppe; Taroni, Franco; Pensato, Viviana; Castellotti, Barbara; P Comi, Giacomo; Corti, Stefania; Del Bo, Roberto; Cereda, Cristina; Ceroni, Mauro; Gagliardi, Stella; Corrado, Lucia; Mazzini, Letizia; Sorarù, Gianni; Raggi, Flavia; Siciliano, Gabriele; Simoncini, Costanza; Lo Gerfo, Annalisa; Filosto, Massimiliano; Inghilleri, Maurizio; Ferlini, Alessandra; Van Damme, Philip; Corcia, Philippe; Couratier, Philippe; Vourc'H, Patrick; Hardiman, Orla; Mclaughlin, Russell; Gotkine, Marc; Drory, Vivian; Ticozzi, Nicola; Silani, Vincenzo; H van den Veldink, Jan; H Berg, Leonard; de Carvalho, Mamede; S Mora Pardina, Jesus; Povedano, Monica; Andersen, Peter; Weber, Markus; Nazlı Başak, Ayşe; Al-Chalabi, Ammar; Shaw, Chris; J Shaw, Pamela; E Morrison, Karen; E Landers, John; D Glass, Jonathan; Adeleye, Adelani; Alba, Camille; Bacikova, Dagmar; L Dalgard, Clifton; N Hupalo, Daniel; McGrath Martinez, Elisa; R Soltis, Anthony; Sukumar, Gauthaman; Viollet, Coralie; D Wilkerson, Matthew. - In: CELL GENOMICS. - ISSN 2666-979X. - (2024). [10.1016/j.xgen.2024.100679]